Курсовая работа: Пиразолы, тетразолы и триазолы
Курсовая работа: Пиразолы, тетразолы и триазолы
Федеральное
агентство по образованию
Государственное
образовательное учреждение высшего профессионального образования
Самарский
государственный технический университет
Кафедра: «Органическая химия»
Курсовая
работа
Выполнил: студент _________________
(подпись)
Руководитель: _________________
(подпись)
Работа защищена
“___“ __________ 2008г.
Оценка _______Зав.
кафедрой: доцент, д. х. н._________________
(подпись)
Самара, 2008
г.
Оглавление
1. Введение. 3
1.1.Свойства. 3
1.2.Практическое применение. 3
1.3.Методика синтеза. 4
2.Литературный обзор. Пиразолы, тетразолы и триазолы.. 5
2.1.Общие сведения. 5
2.2.Получение пиразолов реакцией синтеза кольца. 6
2.3.Свойства пиразолов. 8
2.3.1.Реакции замещения. 8
2.3.2.Реакции, приводящие к раскрытию цикла. 11
3.Выводы.. 15
Список литературы.. 16
1. Введение
Циклическая
система пиразола I представляет
собой дважды ненасыщенное пятичленное кольцо с двумя рядом расположенными
атомами азота. Кнорр впервые в 1883 г.
синтезировал соединение, содержащее этот цикл. При проведении реакции
ацетоуксусного эфира с фенилгидразином он получил
1-фенил-3-метил-5-пиразолон II. Вслед за изучением хинина Кнорр
стал проводить
исследования противолихорадочного действия II и родственных соединений; так было открыто важное
жаропонижающее средство, антипирин III. Для этих соединений Кнорр ввел название пиразолы, отмечая тем самым,
что данное ядро произошло из пиррола путем замены атома углерода на азот; он
синтезировал много представителей этого класса и систематически изучал их
свойства.
В соответствии с общими правилами номенклатуры
гетероциклических соединений
принята нумерация пиразолов, указанная в формулах I и II, а
также названия пиразолин и пиразолидин для дигидро- и тетрагидропиразолов IV и V.
Известны
три общих метода синтеза циклической системы пиразола.
Реакция
гидразина и его производных, например арил- или алкилгидразинов, семикарбазида или аминогуанидина с 1,3-дикарбонильными соединениями.
Аналогичен синтез пиразолонов из β-кетоэфиров.
Реакция
гидразинов с α,β-ненасыщенными
карбонильными соединениями.
Пиразолоны и пиразолидоны получают из соответствующих α,β-ацетиленовых или этиленовых кислот или их производных.
Реакция алифатических диазосоединений типа диазометана
или диазоуксусного эфира
с ацетиленами и олефинами.
Кроме того, имеется ряд
менее общих методов, находящих применение лишь в отдельных случаях.
Практическое
применение
Так как фенилгидразин
является наиболее легкодоступным гидразином, особое внимание было уделено
1-фенилпиразолам, которые в настоящее время
можно считать самыми важными и наиболее тщательно исследованными
производными. Поскольку многие лекарственные препараты и красители содержат
пиразольное ядро, этот класс соединений широко изучался и исследования
продолжаются и теперь, несмотря на то, что антипирин и родственные медикаменты больше не используются в США. Пиразолоновые красители
особенно важны в цветной фотографии.
Производные этих гетероциклов представляют собой устойчивые
ароматические соединения. Многие из них используются в промышленном
производстве лекарственных препаратов, пестицидов и красителей. В качестве
примеров можно привести гербицид соль пиразолия 9 (дифеиэокват), раксил (10) —
фунгицид, используемый для зашиты растений, фенилбутазои (11) —
противовоспалительное средство и флуконазол (12) — лекарственный препарат для
лечения грибковых инфекций. Производные 1,2,3-триазола применяют в качестве
оптических отбеливателей. Тетразолы имеют важное значение в
медицинской химии, так как N-незамещенные тетразолы можно
рассматривать как аналоги карбоновых кислот: величины их рК, сравнимы (разд.
8.1), и они представляют собой плоские, делокализованные системы с примерно
такими же пространственными требованиями. Были синтезированы аналоги аминокислот и
многих других природных карболовых кислот, в молекулах которых карбоксильная
группа заменена тетразольным циклом.
. 
Эти гетероциклы можно синтезировать с помощью
реакций замыкания цикла и циклоприсоединения. Наиболее общий метод получения
пиразолов заключается во взаимодействии 1,3-дикарбонильных соединений или
их аналогов (таких, как сложные эфиры енолов) с гидразинами. В качестве примера
приведем синтез 3,5-диметилпиразола (13) из пентан-диона-2,4 и
гидразина. Недостаток этого метода заключается в том, что несимметричные
дикарбонильные соединения или их производные иногда образуют смеси
изомерных пиразолов. К хорошим результатам в получении некоторых N-незамещенных
пиразолов
приводит взаимодействие гидразидов XCSNHNH2 (X=.SR или NR2) с
а-галогенокетонами. В ходе реакции в качестве интермедиатов образуются
тиадиазины 14, которые либо самопроизвольно, либо при обработке кислотами
элиминируют атом серы и превращаются в пиразолы с хорошим выходом.
Пиразолы можно также получить циклизацией ацетиленовых гидразинов,
электроциклизацией ненасыщенных диазосоединений, 1,3-диполярным
циклоприсоединением диазосоединений и нитрилимидов.
Существует много удобных методов синтеза 1,2,4-триазолов,
наиболее
важные из которых основаны на создании и циклизации структур типа
N—С—N—N—С и С—N—С—N—N. В качестве примера первого типа можно привести
термическую конденсацию ацилгидразида с амидом или (что лучше) с тиоамидом (реакция
Пеллиццари); так, бензоилгидразид вступает в реакцию с тиобенза-мидом при 140
°С с образованием 3,5-дифенил-1,2,4-триазола (15). Примером второго типа циклизации служит реакция Эйнхорна — Бруннера, в которой гидразин или монозамещенный гидразин
конденсируется с диациламином в присутствии слабой кислоты. Так, при взаимодействии фенилгидразина и N-формальбензамида образуется с хорошим
выходом 1,5-дифенил-1,2,4-триазол (16).
1Н-1,2,3-Триазолы могут быть
получены 1,3-диполярным присоединением разнообразных ароматических азидов XN3 (X = алкил, винил, арил,
ацил, арилсульфонил и т. д.) к ацетиленам. Некоторые соединения
(енолят-анионы, простые эфиры енолов, енамины, а-ацил-фосфорилиды)
при взаимодействии с азидами дают 1,2,3-триазолы. Например, илид 17 реагирует с
азидобензолом в растворе при температуре 80 °С с образованием
1,5-дифенил-1,2,3-триазола с хорошим выходом. Эти реакции, в
противоположность присоединению к ацетиленам, высоко региоселективны. Иногда
при присоединении азидов (например, триметилсилил- или ацилазидов) образуются
2Н-1,2,3-триазолы; при этом, очевидно, миграция заместителя к атому N-2 происходит
после замыкания цикла. Наиболее часто 2Н-1,2,3-триазолы получают из
1,2-дикетонов. Примером реакции такого типа может служить окислительная циклизация
в присутствии солей меди(Н) бис-арилгидразонов 1,2-дикетонов. Возможный механизм
циклизации бис-фенилгндразонов а-кетоальдегидов 18 приведен ниже.
Некоторые распространенные методы получения тетразолов
заключаются
в присоединении азотистоводородной кислоты (Н3N) или
азид-ионов к соединениям, содержащим кратную связь углерод — азот.
Примерами таких реакций могут служить:
а) синтез 5-фенилтетразола нагреванием бензонитрила
и азида натрия в N,N-диметилформамиде,
б) образование 1-бензилтетразола из бензилизонитрила и
азотистоводородной кислоты в присутствии следовых количеств серной кислоты
в) превращение имидоил-хлоридов 19 в 1,5-дизамещеиные
тетразолы взаимодействием с НЫз или азидом натрия. 2,5-Дизамещенные
тетразолы могут быть получены другим способом — реакцией амидразонов 20 с
азотистой кислотой.
Химические
свойства этих азолов отличаются от свойств пиррола тем значительнее, чем больше
число атомов азота в молекуле. Для этих циклических систем относительно редки
реакции злектро-фильного замещения по атому углерода, так как атомов
углерода в молекуле меньше, и злектрофилы преимущественно атакуют атомы азота.
Пиразолы можно хлорировать и бромировать в мягких условиях по
положению 4. 4-Нитропиразол можно получить непрямым синтезом из пиразола: при
взаимодействии с ацетатом нитро-ния (N02"tAc-) образуется
1-нитропиразол (21), который при обработке серной кислотой превращается в
4-нитропиразол. Эта реакция, по-видимому, протекает с переносом группы N02+
через стадию образования промежуточного катиона 22, так как было
показано, что 1-нитропиразол можно использовать как удобный и эффективный нитрующий
агент для ароматических углеводородов в присутствии кислот. 1,2,3-Триазол может
быть превращен в 4,5-дибромопроизводное реакцией с гипобромитом натрия в
уксусной кислоте, а 1,2,4-триазол можно прохлорировать по положению 3, причем
реакция идет через образование 1-хлоропроизводиого, которое может быть
выделено. Таким образом, для этих циклических систем возможно электрофильное
замещение по атому углерода, но процесс идет через образование интермедиата,
получаемого в результате первоначальной атаки электрофилом атома азота.
Азолы
могут быть проалкилированы по атому азота с помощью
разнообразных алкилирующих агентов, но часто бывает трудно предсказать, какой из возможных изомеров образуется.
Со- отношение изомеров обычно в
значительной степени зависит oт природы алкилирующего агента и
условий проведения реакции. На пример, метиловый эфир 5-метилпиразол-З-карбоновой
кислоть (23) метилируется диазометаном по атому N-1, а
метилиодидом — по атому N-2. Иногда на образование тех или иных
соединение оказывают влияние пространственные факторы: например, 4-фенил 1,2,3-триазол
метилируется диметилсульфатом по атомам N-1 i N-2, а не N-3. Некоторые N-триметилсилилазолы
можно про алкилировать селективно; например, 1-триметилсилил-1,2,4-триазо; (24),
который легко получить из 1,2,4-триазола, алкилируется по положению 2.
Триметилсилильная группа в ходе реакции отщепляется.
Существует много примеров кватернизации N-замещенных азолов при
взаимодействии с алкилирующими агентами. Можно получить даже
дичетвертичные соли: например, 1 -метил-1,2,4-триазол успешно
метилируется по атомам N-4 и N-2 в избытке
тетрафторобората триметилоксония, а соль 25 может быть выделена в виде твердого кристаллического вещества.
Некоторые азолы вступают в реакции нуклеофильного
замещения в случае, если заместители у атомов углерода представляют собой хорошие
уходящие группы. 5-Бромо- или 5-хлоро-1-замещенныететразолы могут быть
превращены в другие 5-замещенные соединения взаимодействием с нуклеофилами.
1,5-Дизамещенные
тетразолы реагируют легче, чем их 2,5-изомеры, вероятно, из-за того, что образующиеся
интермедиаты более стабильны.
Рис. 1. Реакции нуклеофильного замещения
5-6ромо-1-метилтетразола и 5-бромо-2-метилтетразола.
Катализируемая основаниями реакция 5-хлоро-1-фенилтетразола
с
фенолами приводит к образованию эфиров 26, которые могут затем
подвергаться восстановительному расщеплению при взаимодействии с
водородом над палладиевым катализатором, что служит хорошим методом
дезоксигенировния фенолов.
Замещение галогенов в этих азолах значительно
облегчается при наличии дополнительных электроноакцепторных заместителей
при атомах
углерода или кватернизацией атома азота; например, в катионе триазолия
27 хлор легко замещается азид-ионами.
Азолы обычно с трудом подвергаются раскрытию цикла. Эти соединения
устойчивы к окислительному расщеплению и не раскрываются под
действием большинства восстановителей. При взаимодействии
1,5-дизамещенных тетразолов с алюмогидридом лития образуются амины 28.
Некоторые 1,2,3-триазолы и тетразолы достаточно легко раскрываются при
нагревании. Кольчато-цепиая таутомерия довольно обычна для 1,5-дизамещенных
1Н-тетразолов (рис. 2, а), а также наблюдается, но реже,
для 1-замещенных 1,2,3-триазолов (рис. 2, б). Раскрытие цикла облегчается наличием
электроноак-цепторных групп в
положении 1; например, 1-циано-1,2,3-триазол, в противоположность большинству 1,2,3-триазолов, существует в растворе в равновесии с его диазоиминной
таутомерной формой.
Рис. 2.
Кольчато-цепная таутомерия тетразолов и 1,2,3-триазолов.
Цепные таутомеры обратимо
циклизуются, но в зависимости от природы заместителей и условий реакции
они могут перегруппировываться и подвергаться другим реакциям, в ходе которых
происходит отщепление
азота. При нагревании тетразолов и 1,2,3-триазолов,
имеющих аминогруппу в положении 5, происходит перегруппировка Димрота. Эта реакция проиллюстрирована для 5-амино-1
-фенил-1,2,3-триазолов на рис. 3. Положение равновесия таких перегруппировок зависит от природы заместителей
и от рН растворителя.
Рис. 3.
Перегруппировка Димрота.
При нагревании и облучении тетразолов и 1,2,3-триазолов
происходит
отщепление азота. Фотолизом или термолизом 2,5-дизамещенных тетразолов получают нитрилимиды, которые
затем могут вступать в реакции 1,3-диполярного
циклоприсоединения или 1,5-электроциклизации в зависимости от природы
заместителей. При фотолизе 1,5-дизамещенных
тетразолов получают соединения, образование которых, по-видимому, идет через имидоилиитреновый интермедиат: например, 1,5-дифенилтетразол превращается в
2-фенилбензимида-зол (29). Выше был
приведен другой пример синтеза имидазола.
Аналогичным образом при термолизе или фотолизе 1-замещенных 1,2,3-триазолов
образуются соединения, которые могут быть получены из имидоилкарбеновых
интермедиатов. Направление процесса в значительной степени зависит от природы
заместителей и условий реакции, но существует надежное подтверждение
того, что некоторые продукты пирролиза 1,2,3-триазолов в газовой фазе образуются через
короткоживущие 1 Н-азириновые интермедиаты 30.
Возможно наиболее замечательным применением реакций,
идущих с отщеплением азота, можно назвать использование хлорида тетразол-5-диазония
(31) в качестве источников атома углерода. Соль 31 осторожно разлагают нагреванием в
присутствии реагентов, которые могут захватывать образующийся моноатомный
углерод.
При нагревании и облучении 1Н-пиразолов и
1,2,4-триазолов, в которых отсутствует группа -N=N—, редко происходит
раскрытие цикла. Некоторые пиразолы подвергаются фотоперегруппировке в имидазолы (аналогично
фотохимическим перегруппировкам фуранов и тиофенов). Например, 1,3-диметилпиразол
(32) при облучении превращается в 1,2-диметилимидазол (33)
Попытки провести реакции замещения через С-металлированные
интермедиаты
не всегда приводят к успеху, так как эти промежуточные соединения легко
раскрываются: например, и 5-литий-1-метилтетразол (34) и
5-литий-1,4-дифенил-1,2,3-тетразол термически неустойчивы и разлагаются с
выделением азота при температуре выше - 50 °С.
Термическое или фотохимическое выделение азота из дигидро-производных
таких циклических систем (например, 4,5-дигидро-ЗН-пиразолов и
4,5-дигидро-1,2,3-триазолов) происходит значительно легче, чем для
полностью ароматических гетероциклов. Элиминирование азота из
4,5-дигидро-1,2,3-триазола обычно приводит к образованию азиридинов: эта реакция
описана как препаративный метод синтеза азиридинов. Аналогично, разложением
дигидропиразолов успешно получают циклопропаны. Подобная фрагментация может
привести к образованию циклопропанов с высокими выходами, хотя стереоселективность реакции
сильно зависит от природы заместителей и способа разложения. Два препаративных метода приведены на рис.
4.
1
Рис. 4.
Образование и разложение 4,5-дигидро-ЗН-пиразолов.
Список
литературы
1.
Общая
органическая химия. Карбоновые кислоты и их производные. Том 4. М., Химия,
1983, 729с.
2.
Шабаров Ю.С.
Органическая химия: В 2-х кн. - М.:Химия, 1994.- 848 с.
3.
Петров А.А.,
Бальян Х.В., Трощенко А.Т. Органическая химия. – М.: Высш. шк., 1973. - 623 с.
4.
Препаративная
органическая химия. Изд. 2-е, М., Госхимиздат, 1964.
5.
Богословский
Б.Н., Казакова З.С. Скелетные катализаторы, их свойства и применение в
органической химии. М., Госхимиздат, 1957.
6.
Цветков Л.А.
Органическая химия: Учебник для 10-11 классов общеобразовательных учебных
заведений. - М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2001;
7.
Несмеянов А. Н.,
Несмеянов Н. А., Начала органической химии, кн. 1-2, М.,1969-70.;
8.
Глинка Н. Л.
Общая химия: Учебное пособие для вузов. – 23-е изд., испр./ Под ред. В. А.
Рабиновича. – Л.: Химия, 1983;
9.
Голодников Г.В. Практические
работы по органическому синтезу. Л., Изд-во ЛГУ, 1966, 697с.
10.
Дорофеенко Г.Н.,
Жданов Ю.А., Дуленко В.И. и др. Хлорная кислота и ее соединения ворганическом
синтезе. Ростов, изд-во Ростовского ун-та, 1965.
11.
Терней А.
Современная органическая химия: В 2 т. - М.: Мир, 1981. - Т.1 - 670 с; Т.2 -
615 с.
12.
Лабораторные
работы по органической химии. Изд. 3-е. М., Высшая школа, 1974.
13.
Храмкина М.Н.
Практикум по органическому синтезу. Изд. 4-ое, Л., Химия. 1977.
14.
В. Ф. Травень.
Органическая химия. Том 1. – М.: Академкнига, 2004, - 708 с.
15.
Голодников Г.В.,
Низовкина Т.В., Рыскальчук А.Т. Практикум по органическому синтезу. Л., Изд-во
ЛГУ, 1967.
|
